Esprits Criminels suit les enquêtes d'une équipe de profileurs du FBI qui analysent l'esprit des criminels les plus ignobles pour les arrêter avant qu'ils frappent de nouveau. Chaque agent fait bénéficier l'unité de ses compétences particulières, afin de déceler les motivations des prédateurs et d'identifier leurs déclencheurs émotionnels pour pouvoir les arrêter.