« Fleishman Is in Trouble » est l'histoire de Toby Fleishman, 41 ans et récemment divorcé, qui plonge dans le monde nouveau des applications de rencontres avec un succès qu'il n'avait pas connu dans sa jeunesse, avant qu'il ne se marie à la fin de ses études de médecine. Mais, alors qu'il entame son premier été de liberté sexuelle, son ex-femme Rachel disparaît, lui laissant Hannah, 11 ans, et Solly, 9 ans, sans indiquer où elle est ni si elle compte revenir. Alors qu'il essaie de trouver un équilibre entre son rôle de père, le retour de ses vieux amis, Libby et Seth, une possible promotion très attendue à l'hôpital et toutes les femmes disponibles qui habitent Manhattan, il se rend compte qu'il ne pourra jamais comprendre ce qui est arrivé à Rachel tant qu'il n'affrontera pas ce qui a fait échouer leur mariage.